發(fā)布時(shí)間：2018-02-05來源：來源：中國(guó)科學(xué)報(bào)
對(duì)于生命，人類總是充滿了無限想象和期待。干細(xì)胞是一類具有自我復(fù)制能力的多潛能細(xì)胞，在疾病治療和再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域具有廣闊應(yīng)用前景。
為了解開生命科學(xué)的密碼，找到干細(xì)胞的秘密，世界各國(guó)科學(xué)家都在干細(xì)胞研究的漫漫征程中不斷探索。而在中科院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院（以下簡(jiǎn)稱中科院廣州生物院），有著這樣一個(gè)團(tuán)隊(duì)——干細(xì)胞多能性與重編程機(jī)理研究集體，他們數(shù)十年耕耘在干細(xì)胞研究領(lǐng)域，逐步讓“返老還童”的美好愿望成為現(xiàn)實(shí)。
也正是因?yàn)閳F(tuán)隊(duì)在干細(xì)胞領(lǐng)域研究的貢獻(xiàn)，他們獲得了2017年度中國(guó)科學(xué)院杰出科技成就獎(jiǎng)。中科院廣州生物院院長(zhǎng)、研究員裴端卿對(duì)《中國(guó)科學(xué)報(bào)》記者說：“我們的研究主要解決了細(xì)胞命運(yùn)重新編程時(shí)，中間經(jīng)過的關(guān)鍵性步驟，揭示了其中的基本規(guī)律，有助于解決退行性疾病和機(jī)體損傷細(xì)胞治療的基本問題?！?/span>
數(shù)年耕耘 從維生素C和尿液中解碼
2006年，日本科學(xué)家山中伸彌（2012年諾貝爾獎(jiǎng)獲得者）發(fā)明誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPS）技術(shù)，開啟了多利羊以后干細(xì)胞研究的一個(gè)新時(shí)代。彼時(shí)，在國(guó)內(nèi)還缺乏發(fā)達(dá)國(guó)家研究干細(xì)胞的基本條件例如山中所用的轉(zhuǎn)基因篩選小鼠的情況下，裴端卿帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)率先創(chuàng)建了無抗性選擇的體細(xì)胞重編程系統(tǒng)，發(fā)表了我國(guó)第一篇iPS誘導(dǎo)文章。
細(xì)胞的“重編程”，是將已經(jīng)分化的成體細(xì)胞“返老還童”，誘導(dǎo)到相當(dāng)于受精卵發(fā)育到囊胚時(shí)的多能狀態(tài)。但是，剛剛起步的重編程研究充滿了理論與實(shí)踐的挑戰(zhàn)。
為了解決誘導(dǎo)效率低、周期長(zhǎng)的實(shí)踐問題，裴端卿提出了“體細(xì)胞重編程是由轉(zhuǎn)錄因子在細(xì)胞核內(nèi)啟動(dòng)（內(nèi)因），但細(xì)胞外培養(yǎng)條件（外因）決定誘導(dǎo)效率和周期”的假說。
中科院廣州生物院團(tuán)隊(duì)在此基本假說與前期多能性背景研究基礎(chǔ)上，通過多次反復(fù)嘗試，發(fā)現(xiàn)并證明了維生素C能將體細(xì)胞重編程效率大大提高。2009年12月，這項(xiàng)成果在線發(fā)表在《細(xì)胞—干細(xì)胞》雜志上，并選為2010年首期封面文章。
團(tuán)隊(duì)對(duì)維生素C的這種神奇效果非常感興趣。在后續(xù)的研究中，中科院廣州生物院研究員陳捷凱等發(fā)現(xiàn)維生素C是通過“修改DNA和組蛋白上的化學(xué)修飾”參與細(xì)胞重編程，兩項(xiàng)成果刊登于《自然—遺傳學(xué)》，引發(fā)了對(duì)維生素C生理功能的新探索。
中科院廣州生物院副院長(zhǎng)、研究員潘光錦告訴記者，細(xì)胞大體可以分為兩類，一種是“比較圓和緊密的”上皮細(xì)胞，不是很容易活動(dòng)；另一種是“比較細(xì)長(zhǎng)且遷移能力很強(qiáng)”的間充質(zhì)細(xì)胞。干細(xì)胞具有上皮細(xì)胞特征，皮膚細(xì)胞屬于間充質(zhì)細(xì)胞。
裴端卿團(tuán)隊(duì)的另外一個(gè)突破是發(fā)現(xiàn)體細(xì)胞重編程過程中，如果使用間充質(zhì)細(xì)胞作為起始細(xì)胞，誘導(dǎo)成為多能干細(xì)胞時(shí)，必須經(jīng)歷一個(gè)間充質(zhì)細(xì)胞向上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)換的規(guī)律。該團(tuán)隊(duì)提出并證明成體纖維細(xì)胞通過間充質(zhì)—上皮相互轉(zhuǎn)化（MET）過程，來啟動(dòng)誘導(dǎo)程序的理論。該項(xiàng)成果再次刊登于《細(xì)胞—干細(xì)胞》上，并被該雜志評(píng)為6篇年度最佳論文之一。
正是在這些研究的基礎(chǔ)上，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了尿液的神奇作用。裴端卿說：“我們一直在尋找好的起始細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)人尿液含有上皮細(xì)胞，并能高效誘導(dǎo)為多能干細(xì)胞，同時(shí)還可以直接誘導(dǎo)為神經(jīng)干細(xì)胞，為神經(jīng)類疾病的治療提供了新途徑。”
這項(xiàng)成果被《自然》官網(wǎng)作為頭條新聞并配發(fā)文章專門點(diǎn)評(píng)，同時(shí)也列入2012年中科院對(duì)社會(huì)發(fā)布的重大科技成果產(chǎn)出之一。
隨著研究的深入，團(tuán)隊(duì)從體細(xì)胞階段的因子出發(fā)，開發(fā)了一套新的不包含山中伸彌因子的全新重編程因子組合。這套誘導(dǎo)系統(tǒng)可能代表了一條不同的重編程路徑，這對(duì)于研究重編程的機(jī)理提供了嶄新的思路和模型。
團(tuán)隊(duì)自建立以來，以第一作者/通訊作者發(fā)表SCI論文92篇，其中在《自然—遺傳學(xué)》《細(xì)胞—干細(xì)胞》等權(quán)威雜志發(fā)表10篇原創(chuàng)學(xué)術(shù)論文、3篇評(píng)述論文，8篇代表性論文他引1218次。
突破困境 挑戰(zhàn)未知領(lǐng)域
2002年，對(duì)37歲的裴端卿來說是一次深刻的轉(zhuǎn)折。他放棄了自己在美國(guó)多年積累并擅長(zhǎng)的金屬蛋白酶與腫瘤轉(zhuǎn)移領(lǐng)域，回到清華大學(xué)，白手起家，投入了干細(xì)胞研究領(lǐng)域。
潘光錦是裴端卿的第一個(gè)博士生。他說：“1998年國(guó)際上才開始關(guān)注干細(xì)胞領(lǐng)域，當(dāng)時(shí)國(guó)內(nèi)涉足的人非常少?！?/span>
“剛開始經(jīng)費(fèi)非常非常緊張，當(dāng)時(shí)只有一個(gè)為期3年、20萬元經(jīng)費(fèi)的項(xiàng)目。我們需要很多進(jìn)口試劑和儀器，如果從國(guó)外購(gòu)買，算下來匯率是1：10。”潘光錦回憶起當(dāng)時(shí)的情景，“為了節(jié)省經(jīng)費(fèi)，裴院長(zhǎng)坐飛機(jī)時(shí)經(jīng)常從美國(guó)帶一些試劑回來?！?/span>
拓荒者的路途總是充滿艱辛，裴端卿和團(tuán)隊(duì)?wèi)阎耙欢ㄒ獔?jiān)持做下去”的決心，跨過了硬件設(shè)備短缺、經(jīng)費(fèi)不足等困難，很快在干細(xì)胞多能性維持研究方面發(fā)表了自己的觀念與研究論文，為該團(tuán)隊(duì)后期工作奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。
2004年7月，裴端卿參與中科院廣州生物院的籌備工作，他在清華大學(xué)的團(tuán)隊(duì)成員秦寶明跟隨他一起南下廣州。就這樣，他開始了再創(chuàng)業(yè)，先后籌建了中國(guó)科學(xué)院再生生物學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、廣東省干細(xì)胞與再生醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，同時(shí)干細(xì)胞研究也開始在中國(guó)迅速發(fā)展。
如今，團(tuán)隊(duì)已成功舉辦20多期iPS技術(shù)培訓(xùn)班，共培訓(xùn)了國(guó)內(nèi)外包括北京大學(xué)、香港大學(xué)、新加坡國(guó)立心臟研究中心、奧地利維也納大學(xué)等170多家單位300余名研究工作者，積極推進(jìn)iPS研究在國(guó)內(nèi)外的推廣與應(yīng)用。
與此同時(shí)，團(tuán)隊(duì)成立廣州干細(xì)胞與再生醫(yī)學(xué)技術(shù)聯(lián)盟，包括中山大學(xué)、香港大學(xué)、香港中文大學(xué)等16家單位。
裴端卿說：“現(xiàn)在國(guó)際同行很羨慕我們，也表達(dá)了很強(qiáng)的合作愿望。最近我們不僅與德國(guó)馬普學(xué)會(huì)建立了在中國(guó)的第一個(gè)馬普中心，與其兩個(gè)研究所在再生生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域開展深度合作，也在探討與劍橋大學(xué)干細(xì)胞研究所共同建設(shè)聯(lián)合研究中心。”
團(tuán)結(jié)協(xié)作 打造干細(xì)胞研究“國(guó)家隊(duì)”
在采訪中，記者聽到最多的一句話是“我們是一個(gè)團(tuán)結(jié)、包容的團(tuán)隊(duì)”。裴端卿說：“團(tuán)隊(duì)成員之間的相互包容、相互合作，對(duì)我們來說非常重要?！?/span>
陳捷凱是裴端卿的學(xué)生。他告訴記者：“裴院長(zhǎng)首先是一個(gè)很開放、寬容的人，當(dāng)有不同意見的時(shí)候，他總是安靜地聽你講完，再來討論。團(tuán)隊(duì)成員各有自己做事的風(fēng)格，也有獨(dú)立的學(xué)術(shù)思想，但大家總是會(huì)互相討論交流。”
在這個(gè)團(tuán)隊(duì)中，有一位“老外”米格爾，他是第一位非華裔的國(guó)家重大研究計(jì)劃“973”首席科學(xué)家。
“他之前在英國(guó)帝國(guó)理工大學(xué)做腫瘤方面的博士后，一次機(jī)緣巧合，他產(chǎn)生了到中國(guó)做科研的念頭?！迸岫饲湔f，“當(dāng)時(shí)待遇很一般，他也沒有挑剔。半年之后，我建議他調(diào)整方向，開展干細(xì)胞研究，可以說是我從頭到尾帶他入門，他很聰明好學(xué)。”
投身干細(xì)胞領(lǐng)域后，米格爾取得了諸多重大的科研突破?！八麑?duì)自己的研究工作具有高度熱情，他也非常熱愛中國(guó)，已經(jīng)生活了十年。他最近告訴我，至少未來五年還會(huì)在中國(guó)?！迸岫饲浔硎尽?/span>
潘光錦說：“整個(gè)團(tuán)隊(duì)就是在干細(xì)胞研究的大方向下成長(zhǎng)起來的，我們還培養(yǎng)起來了新生力量，未來的延續(xù)性會(huì)非常好，我們會(huì)一直堅(jiān)持下去。”
“我國(guó)干細(xì)胞臨床治療時(shí)代已經(jīng)開始。”裴端卿說，“干細(xì)胞是一門新學(xué)科，未知的太多，我們未來還會(huì)加強(qiáng)干細(xì)胞的基礎(chǔ)理論探索，并逐步推進(jìn)肝臟系統(tǒng)、眼科治療的臨床治療研究?！?/span>
《中國(guó)科學(xué)報(bào)》 (2018-02-05 第5版 創(chuàng)新周刊)
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